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原创 NeuS 神经现实 收录于合集 #神经通讯 10个
脑科学科研转化，临床试验和审批，投融资新闻等，每周为您播报。神经通讯第38期，为您整理了8条资讯，敬请查阅。
01. ALS神经元中蛋白质和mRNA的错误定位问题
弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的研究团队在针对受运动神经元病（MND）影响的神经细胞的研究中，发现了数百种蛋白质和mRNA分子的错误位置。
MND也称为肌萎缩侧索硬化症（ALS），是一种进展迅速、具有破坏性的疾病，主要通过损害运动神经元导致瘫痪。
此前，科学家们已在ALS神经细胞中的一些意想不到的位置发现了错误定位的蛋白质，尤其是一种名为TDP-43的蛋白质。
近日，发表于Neuron杂志新研究指出，错误定位的问题远比预想的严重。不只是TDP-43，错误定位的蛋白质数量巨大，尤其是那些参与RNA结合的蛋白质。这种错误定位也影响到了mRNA。
值得注意的是，一种名为ML240的药物能够部分改善蛋白质和mRNA的错误定位问题，这种药物的作用是阻断VCP酶。阻断这种酶不仅可以改善错误定位，还可以降低DNA损伤水平，对细胞功能有多方面益处。然而，至今这种药物还未在动物中进行测试。
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.06.019
02. 帕金森病细胞疗法突破，有效提高移植神经元存活率
帕金森病作为第二大流行的神经退行性疾病影响了数以百万计的老年人。对于帕金森病，目前的标准疗法是多巴胺替代疗法，也就是补充多巴胺，但这种疗法只能缓解症状。为了减缓或阻止帕金森病的进展，科学家们早就设想过细胞替代疗法——移植细胞，替代失去的中脑多巴胺能神经元。
但过去几十年里，这种移植思路在临床应用中始终有一个根本性的障碍未能逾越：移植的多巴胺能神经元大多未能存活。
近日，哈佛医学院附属麻省总医院和麦克莱恩医院的研究人员不仅找出了移植神经元死亡的原因，更进一步提出了有效提高存活率的解决方案。
此前的研究中，研究团队发现，移植手术本身会引发脑组织急性炎症和严重的免疫反应，而这种免疫排斥是大多数移植神经元死亡的关键原因。研究人员称之为“针刺创伤”（needle trauma）。
为了减轻手术的针刺创伤，研究团队提出了一种新的方案：利用调节性T细胞，与神经细胞联合移植。因为调节性T细胞的作用是维持免疫平衡、抑制炎症并防止免疫排斥。
研究人员对动物的评估显示，调节性T细胞的植入不仅提高了植入多巴胺能神经元的存活率，还显著抑制了植入部位的其他非多巴胺能细胞（包括反应性炎性细胞）。
尽管此次发表的研究结果还仅限于啮齿类动物疾病模型，但研究人员表示下一步计划了解这类移植的安全性、调节性T细胞具体如何提高多巴胺能神经元的存活以及如何优化它们的功能。
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06300-4
近日，来自意大利的研究团队指出，高强度的运动可以通过恢复纹状体的突触可塑性，改善早期帕金森病患者的运动与认知症状。这项突破有望为帕金森病的非药物疗法铺平道路。
在这项研究中，研究团队首先利用早期帕金森病的大鼠模型，让它们进行了为期4周的跑步机训练。接下来，他们利用多种技术测定了大鼠神经元存活情况、大脑可塑性的变化以及运动控制和视觉空间认知的改善。
研究团队观察到，在日常进行跑步机锻炼的大鼠中，病理性α-突触核蛋白原纤维的扩散受到了抑制。对于帕金森病患者，这种蛋白扩散会导致特定脑区（黑质致密部和纹状体构成的黑质纹状体通路）中的神经元逐渐显现出进行性的功能障碍，因此对于运动控制至关重要。
随后的研究发现，在运动大鼠中，依赖于黑质纹状体通路活动的运动控制和视觉空间学习的改善，与树突密度以及突触可塑性的恢复相关。作者还发现，脑源性神经营养因子（BDNF）的水平伴随着运动而增加，它们与一类名为NMDA受体的谷氨酸受体相互作用，使得纹状体中的神经元能对刺激作出有效的反应，这种效果能持续延伸至运动结束后。
近日，在Cell Genomics杂志上发表的一项研究中，研究人员发现精神分裂症与发生在胚胎发育早期的体细胞拷贝数变异（CNV）之间存在相关性。这项研究首次严格地描述了体细胞（而非遗传）基因突变与精神分裂症风险之间的关系。
研究人员对12834名精神分裂症患者和11648名对照的血液样本中的基因分型数据进行了分析，并通过一种新的计算方法来寻找与精神分裂症相关的体细胞CNV。结果鉴定出了两个基因在发育早期的破坏与精神分裂症病例相关。
一个是NRXN1，一种有助于在整个大脑中传输信号的基因，以前曾被认为与精神分裂症有关。而本次研究则是第一次将体细胞而非遗传性NRXN1突变与精神分裂症联系起来。遗传突变存在于身体的所有细胞中，而体细胞突变则只存在于一小部分细胞中，具体取决于突变发生的时间和地点。
另一个基因是ABCB11，最为人所知的是编码肝脏蛋白。ABCB11在非常特定的神经元亚群中表达，这些神经元将多巴胺从脑干运送到大脑皮层。大多数精神分裂症药物被认为作用于这些细胞，降低个体的多巴胺水平，因此这可能解释了为什么该基因与治疗耐药性相关。
https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100356
近日，在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上发表的最新研究显示，一款只需要从指尖取血的血液检测可能帮助患者在家中或当地诊所发现阿尔茨海默病。
瑞典哥德堡大学的研究团队开发了一种指尖取血的检测手段，用于测量和阿尔茨海默病相关的关键生物标志物，包括神经丝蛋白（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和磷酸化tau蛋白（p-tau181和217）。
研究人员表示，这一初步研究证明了在没有低温储存或特别制备或处理的情况下，远程收集和测量阿尔茨海默病生物标志物的潜力。
06. Alnylam在研RNAi疗法ALN-APP积极临床结果公布
Alnylam Pharmaceuticals公布其在研RNAi疗法ALN-APP用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期结果。
这是递送至中枢神经系统的RNAi疗法中，疗法在单次给药后显示与靶点快速结合，并具有持续疗效超过6个月的首个临床试验。
Alnylam开发的C16偶联技术平台专门优化对中枢神经系统组织的递送。ALN-APP是一款应用C16偶联技术，靶向编码APP蛋白的mRNA的RNAi疗法，由Alnylam与再生元（Regeneron）共同合作开发。
详细结果公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上。
07. NK细胞疗法SNK01治疗阿尔茨海默病积极1期临床试验数据公布
近日，NKGen Biotech公司在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布了其NK细胞疗法SNK01治疗阿尔茨海默病患者的1期临床试验数据。
截至2023年6月30日的数据，SNK01在10名中位年龄为79岁的受试者中耐受性良好，未观察到相关严重不良事件，也未达到剂量限制性毒性。
第11周（末次给药后一周）时，70%的受试者CDR-SB评分（分越高意味着患者临床功能越低）保持稳定或有改善，60%的受试者的ADAS-Cog评分（用于评估认知能力）保持稳定或有改善，50%的受试者的MMSE评分（用于评估精神状态）保持稳定或有改善。此外，观察到受试者脑脊液中的生物标志物水平保持稳定或有改善，在停止SNK01治疗3个月后，一些生物标志物出现了反弹。
第22周（末次给药后3个月）时，8名可评估的受试者中，67%的受试者的CDR-SB评分保持稳定，83%的患者的ADAS-Cog评分和MMSE评分保持稳定或有改善。
近日，诺华（Novartis）公司宣布，已收购了位于圣地亚哥的生物技术公司DTx Pharma。
DTx的主打项目DTx-1252靶向1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的根源——PMP22蛋白的过度表达。PMP22是一种导致保护外周神经的髓鞘功能异常的蛋白。DTx-1252通过靶向编码PMP22的mRNA，降低了这种蛋白在施万细胞（Schwann cells）中的表达。DTx专有的FALCON平台通过将siRNAs与天然存在的脂肪酸偶联，改善这种靶向疗法的生物分布和多种靶细胞类型对疗法的摄取。
根据协议，诺华将支付5亿美元的前期付款，DTx还有资格获得高达5亿美元的里程碑付款。DTx-1252之外，诺华还将获得两款针对其它神经科学适应症的临床前研发项目，FALCON平台也扩展了诺华siRNA研发的工具箱。
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每经记者 刘颂辉每经编辑 魏文艺
几天前，京能置业（SH600791，股价3.66元，市值16.58亿元）在官方微信公众号发布一则消息，母公司京能集团副总经理贾法彬在京能樾园项目施工现场调研时强调，要加快推进销售工作，加快促签。
今年上半年，位于北京平谷新城的京能樾园仅实现全口径销售额2.33亿元，同比减少29.61%，这也造成京能置业旗下的北京九樾房地产开发有限公司上半年亏损316万元。
《每日经济新闻》记者（以下简称每经记者或记者）注意到，据中报，京能置业上半年完成营业收入15.9亿元，同比减少17.2%；归母净亏损0.6亿元，已连续三年中期亏损；经营活动现金流净流出42.54亿元，同比减少257.39%。
每经记者梳理近年来京能置业的中期业绩发现，其营收规模较小，2020年上半年营收仅1.10亿元，2021年和2022年的中期营收分别为8.50亿元和9.50亿元，2023年上半营收创下2017年以来新高，达19.20亿元。虽然今年上半年营收同比减少17.2%至15.90亿元，但仍远高2021年和2022年同期水平。
归母净利润方面，2020年以来，京能置业除2021年上半年为423.92万元外，其余中期均为亏损。今年上半年，京能置业归母净亏损0.6亿元，而去年同期为亏损1.02亿元，亏损有所收窄。
上半年，京能置业开发与经营共计11个项目，包括京能?天下川、京能?海语城、京能?云璟壹号、京能?雍清丽苑、京能丨电建?洺悦湾、京能?丽墅、京能?西山印、京能丨龙湖?熙上、金泰丽富嘉园、京能?樾园和京能?西贤府等。
上述11个项目上半年累计实现全口径签约金额5.96亿元，除了京能?海语城和京能?西贤府，其余9个项目全部出现同比销售下滑情况，最严重的京能?丽墅项目同比下滑101.52%。
因报告期内结转规模减小，京能置业营业收入和营业成本相应减少。而由于销售回款减少，并斥资购买土地3.01万平方米，京能置业经营活动现金流由去年同期的27.03亿元变为净流出42.54亿元，货币资金由年初的45.9亿元减少至25.7亿元。
京能置业旗下11家主要子公司，上半年最赚钱的是开发了京能丨龙湖?熙上项目的北京京珑公司，实现净利润1.63亿元；亏损最多是开发京能?海语城项目的天津海航公司，净亏损3854万元。
财务方面，由于借款和债券增加，京能置业一年内到期的非流动负债由年初的3.49亿元增加至18.18亿元，增加421.2个百分点。而在存款较去年同期增加的情况下，公司流动比率变动为2.3，速动比率为0.38。公司资产负债率增加至88.59%。
业绩承压之下，京能置业采取了降价促销的方式，试图拉动楼盘去化速度。
以位于北京市丰台区大瓦窑板块的京能西贤府项目为例，该项目共规划建设7栋住宅楼，包含11~18层洋房和小高层，共计428套房源，指导价为8.3万元/平方米。北京住建委官网显示，该项目6月21日入市销售，截至9月20日累计签约套数仅9套，成交均价8.07万元/平方米。
“公司有一批房源备案指导价8.3万元/平方米，正在做特价活动，均价7.5万元/平方米可以买到。”今年8月上旬，京能西贤府一位置业顾问向每经记者介绍，特价活动期间拿出的都是楼层较好的房源，精装修交付，可以团购也可以单独前往购房。
记者注意到，大瓦窑板块的生活配套尚不齐全，附近的国誉万和城、首创?天阅山河还有少量均价较低的现房在售，而且新入市的中建?和颂九里也有较多房源库存。
事实上，据公开资料，京能西贤府所在的大瓦窑馨城项目二期DWY-L44地块，是京能置业在今年1月份以38.41亿元竞得，楼面价为6.08万元/平方米，高于周边项目。而此次京能西贤府的促销价则与周边相差不多，存在项目利润摊薄的风险。
“由于公司发展规划的决策论证依据不充分，规划目标制定不科学、不明确，执行缺乏计划性和严肃性，实施资源配置不到位，监督机制设置不合理，未依据环境变化及时评估与调整战略目标等原因，而给公司未来的持续发展带来的不确定性。”京能置业在中报中表示，公司将合理进行内外部环境分析，根据调研提纲，收集、分析相关信息，在深入调研基础上编制规划，同时加强对战略实施效果的评估与监督，必要时按程序对规划内容进行调整优化，确保规划符合公司发展实际。
贾法彬在调研京能?樾园项目过程中也表示，要抓好施工黄金季节，有利时机确保按期竣工。要在确保安全与质量的前提下统筹施工进度，合理制定施工计划，高效组织协调施工力量，快速完成全装修收尾工作，确保按期完成工程竣工验收工作。
“要充分利用‘金九银十’黄金节点，加大项目优势和亮点宣传，创新开展多元化营销推广模式，抓住市场机遇，做好精准激励，激发市场活力，加快促签工作。”贾法彬强调：“做好保交房工作，紧扣年度经营目标任务，压实主体责任，紧盯项目总工期，保障优质高效履约。”
封面图片来源：视觉中国-VCG211308519523
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